香港新闻网2月6日电  来自香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）与理学院的研究团队最近进行了一项开创性的研究，探讨化疗药物与关键疗效指标之间的相互作用。该研究成果已于《自然结构与分子生物学》期刊上（按此浏览期刊文章）发表。研究揭示一种广泛使用的化疗药物——紫杉烷类药物，与细胞微管蛋白乙醯化之间的复杂关系，而这一过程对于癌细胞对治疗的敏感性至关重要。这项研究不仅有助加深对癌症生物学的理解，还为创新疗法另辟新途，提高患者的治疗效果和对抗耐药性，特别是针对最难对付的恶性肿瘤，如卵巢癌、乳腺癌和肺癌。

研究背景

细胞微管的结构呈中空圆柱形，在许多生物功能中起著关键作用。它们在许多与癌症相关的细胞活动过程中尤为重要，例如细胞分裂和迁移，因此许多化疗药物如紫杉烷类药物，便是通过微管来治疗癌症。现时的研究显示，微管的化学修改可以决定癌细胞对药物的敏感性，而耐药性已成为临床癌症治疗中的一大挑战。

微管蛋白乙醯化是其中一种特定的修改，由一种称为“微管蛋白乙醯转移酶”的酵素所催化，并且与紫杉醇的疗效密切相关。紫杉醇是紫杉烷类中最具成效的化疗药物之一，对卵巢癌、乳腺癌和肺癌等恶性肿瘤均有良好的临床疗效。然而，微管蛋白乙醯转移酶如何修改微管并与紫杉醇起相互作用的分子机制仍然未知。因此，迫切需要进一步研究来厘清这些机制，以开发新的治疗药物。

研究方法和结果

由港大医学院生物医学学院的狄士杰教授领导的研究团队，在理解微管蛋白乙醯转移酶如何识别和修改微管方面取得突破。研究团队与港大理学院生物科学学院合作，透过重组蛋白重现导致微管蛋白乙醯化的不同阶段。团队利用高解析度冷冻电子显微镜（cryo-EM）和单分子萤光显微镜，揭示紫杉醇在微管上结合的位置对微管蛋白乙醯转移酶功能的影响。

研究揭示微管蛋白乙醯转移酶如何在微管的管状腔内运作。团队发现，微管蛋白乙醯转移酶会在紫杉烷结合位置上锚定，以促进微管腔内的乙醯化。因此，当紫杉醇存在时，微管蛋白乙醯转移酶在微管腔内的反应会受到抑制。这一发现有助理解微管蛋白乙醯化水平与紫杉醇诱导的癌细胞毒性之间的关联，并为开发调节微管蛋白乙醯转移酶活性的策略开创新方向。

研究意义

微管蛋白乙醯化对许多细胞功能至关重要，并与多种疾病相关，包括癌症和大脑疾病。此前一直未有研究了解微管蛋白乙醯转移酶如何进入和修改微米长的微管中的目标残基的分子机制。该研究的主要作者、港大医学院生物医学学院博士生罗静怡表示：“目前关于微管蛋白乙醯化水平上升如何影响紫杉醇诱导的癌细胞毒性仍存在矛盾，我们从分子层面深入理解微管蛋白乙醯转移酶的运作机制可为未来相关研究奠下基础。”

狄士杰教授强调，这项研究对转化医学的意义重大，科学家可以通过了解微管修改的详细机制，开发针对这些过程的新疗法。他表示：“举例说，微管蛋白乙醯转移酶的调节剂可能成为治疗与异常微管蛋白乙醯化水平相关疾病的有效药物，包括某些癌症以及亨廷顿氏症和柏金逊症等神经退化疾病。总体而言，这项研究标志著医学界对细胞微管机制的理解迈出重要一步，并为研发创新疗法奠定基础，冀改善患者的治疗效果，并为那些与不同疾病对抗的人士带来新希望。”

关于研究团队

该研究团队由港大医学院生物医学学院助理教授狄士杰教授领导，与港大理学院生物科学学院前副教授翟元梁教授合作。

鸣谢

该研究获得研究资助局的优配研究金和协作研究金资助，并得到中国国家自然科学基金委员会的支持。冷冻电子显微镜的数据在香港科技大学生物冷冻电镜中心收集；单分子萤光显微镜成像在港大医学院泛组学科研中心的成像和流式细胞仪核心设施完成。　　（完）